Версия для слепых

СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С СЕРИНПРОТЕАЗНОЙ, ОСОБЕННО ТРИПТАЗНОЙ, АКТИВНОСТЬЮ

РОССИЯ
Место издания
Год издания

1. Соединение формулы I: в которой n1=0 или 1; n2=0, 1, 2, 3 или 4; n3=0, 1, 2, 3 или 4; А вместе с В означает конденсированный гетеробициклический радикал с 8-12 кольцевыми атомами, где каждый цикл является 5-7-членным, причем каждый кольцевой атом необязательно является гетероатомом; X1 и X2 являются соседними членами ароматического цикла и X1 означает гетероатомную составляющую, выбираемую из группы, состоящей из -N=, -NR5-, -О- и -S-, где R5 означает водород, (С1-С6)-алкил или гетеро-(С2-С6 )-алкил; С означает конденсированный гетерополициклический радикал с 8-18 кольцевыми атомами, где каждый цикл является 5-7-членным, причем каждый кольцевой атом необязательно является гетероатомом, X4 и Х5 являются соседними членами ароматического цикла, X5 означает гетероатомную составляющую, выбираемую среди -N=, -NR6-, -О- и -S-, где R6 означает водород, группу, выбираемую из (С1-С8)-алкила или гетеро-(С2-С12)-алкила, причем эта группа необязательно замещена одним-двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из (С1-С6)алканоилокси, (С1-С6)-алкиламино, ди-(С1-С6)-алкиламино, три-(С1-С6)-алкиламмония, (С1-С6)-алкилкарбамоила, ди-(С1-С6)-алкилкарбамоила, (С1-С6)-алкилокси, (С1 -С6)-алкилоксикарбонила, (C1-С6)-алкилоксисульфонила, амино, карбоксила, карбамоила, (С6-С14)-арила, галогена, гетеро-(С5 -С14)-арила, гидроксила и сульфо, или имеет нижеуказанное значение; и любое его карбоциклическое кето-, тиокето- и иминокето-производное; X3 означает -О-, -S-, -S(О)-, -S(О)2-, -C(О)-, -NR7- или -CR7R8-, где R7 означает водород, (С1-С6)-алкил, гетеро-(С2-С12)-алкил или вместе с R6 образует (С2-С4)-алкилен или гетеро-(С2-С4)-алкилен; и R8 означает водород, (С1-С6)-алкил или гидроксил или вместе с R7 образует (С2-С6)-алкилен или (С1-С6)-алкилиден, где любая алифатическая или алициклическая составляющая, означающая R7 и/или R8, необязательно замещена одним-тремя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из (С1-С6)-алкиламино, ди-(С1-С6 )-алкиламино, три-(С1-С6)-алкиламмония, (С1-С6)-алкилокси, (С1-С6)-алкилоксикарбонила, (C1-С6)-алканоилокси, амино, карбоксила, карбамоила, (С1-С6)-алкилкарбамоила, ди-(С1-С6)-алкилкарбамоила, галогена и гидроксила; R1 означает амино-(N 1-N4)-азолидинил, амино-(N1-N4)-азолил, (N1-N4)-азолидинил, (N1-N4)-азолил, карбамоил, циано, -(CH2) xNHC(NR9)R9-, -(CH2)xNHC(NH)NR9R9-, -C(NR9)R9-, -C(NH)NHR10, -C(NH)NR10 R10 или -(CR11R11)yNH2 и связан с любым атомом цикла В со свободной валентностью, где х означает 0 или 1; y означает 0, 1, 2 или 3; каждый R 9 независимо означает водород или (C1-С6)-алкил; каждый R10 независимо означает (С1-С6)-алкил; и каждый R11 независимо означает водород, (С1-С3)-алкил или вместе с другим R11 и атомом углерода, с которым оба связаны, образует циклопропил; где каждая алифатическая или алициклическая составляющая, означающая R1, необязательно замещена одним-двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из (С1-С6)-алкилоксикарбонила, (С1-С 6)-алканоилокси, карбоксила, карбамоила, (С1-C6)-алкилкарбамоила, ди-(С1-С6)-алкилкарбамоила, (С1-С6)-алкилсульфонила и гидроксила; каждый R2 независимо означает (С1-С6)-алкил, (С1-С6)-алкилоксикарбонил, (С1-С6)-алканоилокси, (С 1-С6)-алкилокси, карбоксил, карбамоил, (С1-С6)-алкилкарбамоил, ди-(С1-С6)-алкилкарбамоил, (С1-С6)-алкилсульфинил, (С1-С6)-алкилсульфонил, (С1-С6)-алкилтио, галоген или гидроксил и связан с любым атомом цикла В со свободной валентностью, причем любая алифатическая составляющая, включающая R2, необязательно замещена одним-двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из (С1-С6)-алкилоксикарбонила, (С1 -С6)-алканоилоксигруппы, карбоксила, карбамоила, (С1-С6)-алкилкарбамоила, ди-(С1-С6)-алкилкарбамоила, (С1-С6 )-алкилсульфонила и гидроксила; каждый R3 независимо означает (С1-С6)-алкил, (С1-С6)-алкилоксигруппу, (С1-С6 )-алкилтио, циано, галоген, пергалоген-(С1-С6)-алкил или гидроксил и связан с любым атомом цикла С со свободной валентностью; и R4 означает -R12, -OR12, -N(R13)R12, -SR12, -S(О)R12, -S(О)2R12, -S(О)2ОR12, -S(O)2N(R13)R 12, -N(R13)S(O)2R12, -C(О)R12, -C(О)OR12, -C(O)N(R13)R12, -N(R13)C(O)R12, -OC(O)N(R13 )R12, -N(R13)C(O)OR12, -(CH2)zN(R13)C(О)N(R13)R12, -OP(O)(OR13)OR12 или -C(О)N(R 14)CH(COOH)R12 и связан с любым атомом углерода цикла С с пригодной валентностью; где z=0, 1 или 2; R12 означает -R15 или -X6-(R15 )n15, где n15 означает 1 или 2; X6 означает (С1-С10)-алкилен, цикло-(С3-С10)-алкилен, гетеро-(С2-С10)-алкилен или гетероцикло-(С3-С10)-алкилен; и каждый R15 независимо означает водород, (С6-С14)-арил, цикло-(С3-С14)-алкил, полицикло-(С6-С14)-арил, гетерополицикло-(С6-С14)-арил, гетероцикло-(С3-С14)-алкил, гетеро-(С5-С14)-арил или имеет нижеуказанное значение; R13 означает водород, (С1-С6)-алкил или гетеро-(С2-С6)-алкил; R14 означает водород, (С1-С6)-алкил или вместе с X6 и R15 образует (С3-С4)-алкилен; любая алифатическая и алициклическая составляющая, означающая R4, необязательно замещена одним-пятью заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из (С1-С6)-алкила, (С1-С6)-алкиламино, ди-(С1-С6)-алкиламино, (С1-С6)-алкилкарбамоила, ди-(С1-С6)-алкилкарбамоила, (С1-С6)-алкилокси, (С1-С6)-алкилоксикарбонила, (С1-С6)-алкилсульфинила, (С1-С6)-алкилсульфонила, (С1-С6)-алкилтио, амино, (С 6-С10)-арилсульфонила, карбамоила, карбоксила, циано, гуанидино, галогена, гидроксила, меркапто и уреидо; и ароматическая составляющая, означающая R15, необязательно замещена одним-тремя заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из циано, гуанидино, галогена, галогензамещенного (С1-С8)-алкила, -R16, -OR16 , -SR16, -S(О)R16, -S(О)2R16, -S(О)2N(R13)R16, -C(О)R16, -C(О)OR16 и -C(O)N(R13)R 16, где R13 имеет вышеуказанное значение и R16 означает водород, необязательно монозамещенный (С1-С8)-алкил (где необязательным заместителем является (С1-С6)-алкиламино, ди-(С1-С6)-алкиламино, три-(С1-С6)-алкиламмоний, (С1-С6)-алкилкарбамоил, ди-(С1 -С6)-алкилкарбамоил, (С1-С6)-алкилоксикарбонил, (С1-С6)-алкилоксисульфонил, амино, карбоксил, карбамоил, гидроксил или сульфо), цикло-(С3-С6)-алкила, гетеро-(С1-С8)-алкила, гетеро-(С5-С6)-арила, гетероцикло-(С3-С6)-алкила или фенила; при условии, что n1 не равно 0, когда n2 равно 0 или R2 означает (С1-С6)-алкил или (С1-С6)-алкилокси, n3 равно 0 или R3 означает (С 1-С6)-алкил или (С1-С6)-алкилокси и R4 означает водород, (С1-С10)-алкил или (С1-С10)-алкилокси; и его N-оксидные производные, пролекарственные производные, защищенные производные, индивидуальные изомеры, смеси изомеров и фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, в котором А означает пятичленный цикл, а В означает шестичленный цикл, и X1 и X5 являются соседними членами оксазол-2-ильного, 1Н-имидазол-2-ильного или тиазол-2-ильного цикла; и его N-оксидные производные, пролекарственные производные, защищенные производные, индивидуальные изомеры, смеси изомеров и фармацевтически приемлемые соли. 3. Соединение по п.2, представляющее собой соединение формулы II: где пунктирные линии независимо означают необязательные связи; каждый R2 независимо означает (С1-С6)-алкил, (С1-С6)-алкилокси, галоген или гидроксил; каждый R 3 независимо означает (С1-С6)-алкил, (С1-С6)-алкилокси, галоген или гидроксил; X3 означает -С(0)- или -CR7R8 -; X8 означает -CH(R1)n1- или -C(R1)n1, где R1 означает амино-(N1-N4)-азолидинил, амино-(N1 -N4)-азолил, (N1-N4)-азолидинил, (N1-N4)-азолил, -NHC(NH)NR9R9, -C(NR9)R9, -C(NH)NHR10, -C(NH)NR10R10 или -(CR11R11)yNH2, или Х8 означает -N= или -NH(R1)n1, где R1 означает -С(NR9)R9, -C(NH)NHR10 или -C(NH)NR10R10, где каждый R9 независимо означает водород или (С1-С6)-алкил и каждый R10 независимо означает (С1-С6)-алкил; и X9 означает -CH(R4)- или -С(R4)= , где R4 означает -R12, -OR12, -N(R13)R12, -SR12, -S(О)R12, -S(О)2R12, -S(О)20R12, -S(О)2N(R13)R 12, -N(R13)S(O)2R12, -C(О)R12, -C(О)OR12, -C(O)N(R13)R12, -N(R13)C(О)R12, -OC(О)N(R13 )R12, -N(R13)С(О)ОR12, -(CH2)n4N(R13)C(О)N(R13)R12, -OP(О)(OR13)OR12 или -C(O)N(R 14)CH(COOH)R12; или X9 означает -N= или -N(R4)-, где R4 означает -C(О)R12, -C(О)OR12, -C(O)N(R13)R12, -OC(О)N(R13)R12 или -C(O)N(R14)CH(COOH)R12. 4. Соединение по п.3, в котором R5 означает водород или (С1-С4 )-алкил; R6 означает водород или (С1-С4)-алкил, причем алкил необязательно замещен одним-двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из (С 1-С4)-алкилокси, гидроксила и сульфо; R7 означает водород или метил; и R8 означает водород, метил или гидроксил; Х8 означает -C(R1) n1=, где R1 означает аминометил, 1-аминоциклопропил, 2-аминоимидазол-1-ил, 2-амино-1,1-диметилэтил, имидазолил, тетразолил, -(CH2)[NHC(NR9)R9, -(CH2)[NHC(NH)NR9R9 и -C(NR9)R9, где каждый R9 независимо означает водород или метил; или X8 означает -N(R1 )n1-, где R1 означает -C(NR9)R9, -C(NH)NHR10 или -C(NH)NR10R10, где каждый R9 независимо означает водород или метил и каждый R10 означает метил, причем любая алифатическая или алициклическая составляющая, включающая R1, необязательно замещена одним-двумя заместителями, независимо выбираемыми из метилсульфонила и карбоксила; X9 означает -C(R4)=, где R4 означает -R12, -OR12, -C(О)R12, -C(О)OR12, -C(O)N(R13)R12 или -C(O)N(R14)CH(COOH)R12, где R13 и R14 независимо означают водород или (С1-С6)-алкил; R 12 означает -R15 или -X6-(R15)n15, где X6 означает (С1-С10)-алкилен или гетеро-(С2-С10)-алкилен и каждый R15 независимо означает водород, (С6-С14)-арил, цикло-(С3-С14)-алкил, полицикло-(С6-С14)-арил, гетерополицикло-(С6-С14)-арил, гетероцикло-(С3-С14)-алкил или гетеро-(C5-C14)-арил; любая алифатическая и алициклическая составляющая, означающая R4, необязательно замещена одним-пятью заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из (С1-С4)-алкилокси, (С1-С4 )-алкилоксикарбонила, амино, карбамоила, карбоксила и гидроксила; и любая ароматическая составляющая, означающая R15, необязательно замещена одним-тремя заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из (С1-С4)-алкила, (С1-C4)-алкилокси, (С1-С4)-алкилоксикарбонила, карбамоила, карбоксила, циано, цикло-(С3-С6)-алкилокси, галогена, гетеро-(С1-С8)-алкила, гидроксила, гетеро-(С1-С8)-алкилкарбонила, гетеро-(С5-С 6)-арила и трифторметила; и его N-оксидные производные, пролекарственные производные, защищенные производные, индивидуальные изомеры, смеси изомеров и фармацевтически приемлемые соли. 5. Соединение по п.4, в котором А вместе с В означает 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил, где n2 означает О, R1 означает -C(NR9)R9 и R 5 означает водород, или А вместе с В означает 1Н-бензимидазол-2-ил или 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензимидазол-2-ил, где R1 означает аминометил или гуанидино и каждый R2 независимо означает галоген или гидроксил; С означает 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с] пиридин-2-ил или lH-бензимидазол-2-ил, где R4 означает -C(O)X6-R15, -С(O)ОХ6-R15 или -C(О)NHX6-R15, где X6 означает (С1-С4)-алкилен или гетеро-(С2-С4)-алкилен и R 15 означает (С6-С10)-арил, (С6-С10)-арилокси, полицикло-(С6-С10)-арил, гетеро-(С5-С10)-арил, гетеро-(С5-С10)-арилокси или гетерополицикло-(С6-С14)-арил; и любая ароматическая составляющая, означающая R15, необязательно замещена одним-тремя заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из (С1-С4)-алкила, (С1-С4)-алкилокси, (С1-С4 )-алкилоксикарбонила, карбоксила, карбамоила, галогена, гидроксила и тетразол-1-ила; и его N-оксидные производные, пролекарственные производные, защищенные производные, индивидуальные изомеры, смеси изомеров и фармацевтически приемлемые соли. 6. Соединение по п.5, в котором А вместе с В означает 1Н-бензимидазол-2-ил и каждый R2 независимо означает галоген или гидроксил; и его N-оксидные производные, пролекарственные производные, защищенные производные, индивидуальные изомеры, смеси изомеров и фармацевтически приемлемые соли. 7. Соединение по п.6, в котором n1 равно 0; и его N-оксидные производные, пролекарственные производные, защищенные производные, индивидуальные изомеры, смеси изомеров и фармацевтически приемлемые соли. 8. Соединение по п.7, выбираемое из группы, состоящей из: 2-(2-{ 2-[1-(4,6,7-трифтор-1Н-бензимидазол-2-ил)этил] -3-метил-3Н-бензимидазол-5-ил-карбониламино}этокси)бензойной кислоты; 2-(2-{ 2-[1-(5,6-дифтор-1Н-бензимидазол-2-ил)этил] -3-метил-3Н-бензнмидазол-5-ил-карбониламино}этокси)бензойной кислоты; бутилового эфира 2-(2-{2-[1-(5-гидрокси-1Н-бензимидазол-2-ил)этил]-3-метил-3Н-бензимидазол-5-ил-карбониламино}этокси)бензойной кислоты; пропилового эфира 2-(2-{2-[1-(5-гидрокси-1Н-бензимидазол-2-ил)этил]-3-метил-3Н-бенз-имидазол-5-ил-карбониламино}этокси)бензойной кислоты; и изобутилового эфира 2-(2-{2-[1-(5-гидрокси-1Н-бензимидазол-2-ил)этил]-3-метил-3Н-бензимидазол-5-ил-карбониламино}этокси)бензойной кислоты; и его N-оксидные производные, пролекарственные производные, защищенные производные, индивидуальные изомеры, смеси изомеров и фармацевтически приемлемые соли. 9. Соединение по п.5, в котором R1 означает гуанидино или аминометил; и его N-оксидные производные, пролекарственные производные, защищенные производные, индивидуальные изомеры, смеси изомеров и фармацевтически приемлемые соли. 10. Соединение по п.9, выбираемое из группы, состоящей из: 2-(5-гуанидино-1Н-бензимидазол-2-илметил)-3-метил-N-(2-нафт-1-илэтил)-3Н-бензимидазол-5-карбоксамида; этилового эфира 2-(4-{ 2-[1-(5-гуанидино-1Н-бензимидазол-2-ил)этил] -1,4,6,7-тетра-гидроимидазо[4,5-с] пиридин-5-ил}-4-оксобутил)бензойной кислоты; 2-(5-гуанидино-1Н-бензимидазол-2-илметил)-3-(2, 3-дигидрокси)пропил-N-(2-нафт-1-илэтил)-3Н-бензимидазол-5-карбоксамида; 2-(5-гуанидино-1Н-бензимидазол-2-илкарбонил)-3-(2, 3-дигидрокси)пропил-N-(2-нафт-1-илэтил)-3Н-бензимидазол-5-карбоксамида; 2-(5-гуанидино-1Н-бензимидазол-2-илметил)-3-(3-гидрокси)пропил-N-(2-нафт-1-ил-этил)-3Н-бензимидазол-5-карбоксамида; 2-(5-гуанидино-1Н-бензимидазол-2-илметил)-3-(3-гидрокси)этил-N-(2-нафт-1-илэтил)-3Н-бензимидазол-5-карбоксамида; 2-[1-(5-гуанидино-1Н-бензимидазол-2-ил)этил] -N-[2-(2-карбамоилфенокси)-этил]-3-метил-3Н-бензимидазол-5-карбоксамида; 2-[1-(5-гуанидино-1Н-бензимидазол-2-ил)этил] -N-[2-(2-карбамоил-4-хлор-фенокси)этил]-3-метил-3Н-бензимидазол-5-карбоксамида; 4-хлор-2-[2-({ 2-[1-(5-гуанидино-1Н-бензимидазол-2-ил)этил]-3-метил-3Н-бензимидазол-5-илкарбонил}амино)этокси]бензойной кислоты; 5-хлор-2-[2-({ 2-[1-(5-гуанидино-1Н-бензимидазол-2-ил)этил]-3-метил-3Н-бензимидазол-5-илкарбонил}амино)этокси]бензойной кислоты; 2-(5-аминометил-1Н-бензимидазол-2-илметил)-3-метил-N-(2-нафт-1-илэтил)-3Н-бензимидазол-5-карбоксамида; и 2-(5-аминометил-4,5,6, 7-тетрагидро-1Н-бензимидазол-2-илметил)-3-метил-N-(2-нафт-1-илэтил)-3Н-бензимидазол-5-карбоксамида; и его N-оксидные производные, пролекарственные производные, защищенные производные, индивидуальные изомеры, смеси изомеров и фармацевтически приемлемые соли. 11. Соединение по п.5, в котором А вместе с В означает 4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил и R1 означает -C(NH)R9; и его N-оксидные производные, пролекарственные производные, защищенные производные, индивидуальные изомеры, смеси изомеров и фармацевтически приемлемые соли. 12. Соединение по п.11, выбираемое из группы, состоящей из: 2-[2-(2-{ 1-[5-(1-иминоэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4, 5-с]пиридин-2-ил]-этил}-3-метил-3Н-бензимидазол-5-илкарбониламино)этокси]бензойной кислоты; 2-[5-(1-иминоэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с] пиридин-2-илметил]-3-метил-N-(2-нафт-1-илэтил)-3Н-бензимидазол-5-карбоксамида; 2-[5-(1-иминоэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с] пиридин-2-илкарбонил]-3-метил-N-(2-нафт-1-илэтил)-3Н-бензимидазол-5-карбоксамида; 2-(5-иминоэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-имидазо[4,5-с] пиридин-2-илметил] -3-метил-N-(2-нафт-1-илэтил)-3Н-бензимидазол-5-карбоксамида; 2-[5-(1-иминоэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с] пиридин-2-илметил]-3-метил-N-(2-гидрокси-2-нафт-1-илэтил)-3Н-бензимидазол-5-карбоксамида; 2-[5-(1-иминоэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с] пиридин-2-илметил]-3-метил-N-[2-(2-гидроксинафт-1-ил)этил]-3Н-бензимидазол-5-карбоксамида; 2-[5-(1-иминоэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с] пиридин-2-илметил] -3-метил-N-[2-(4-гидроксинафтал-1-ил)этил] -3Н-бензимидазол-5-карбоксамида; 2-{ 1-[5-(1-иминоэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил] этил}-3-метил-N-(2-нафт-1-илэтил)-3Н-бензимидазол-5-карбоксамида; этилового эфира 2-[2-(2-{1-[5-(1-иминоэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо-[4,5-с] -пиридин-2-ил] этил} -3-метил-3Н-бензимидазол-5-илкарбониламино)этокси]-бензойной кислоты; 2-[2-(2-{ 1-[5-(1-иминоэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с] пиридин-2-ил] этил} -3-(2-метоксиэтил)-3Н-бензимидазол-5-илкарбониламино)этокси] бензойной кислоты; этилового эфира 2-[2-(2-{1-[5-(1-иминоэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо-[4,5-с] пиридин-2-ил]этил}-1,4,6, 7-тетрагидроимидазо[4,5-с]пиридин-5-илкарбониламино)этокси]бензойной кислоты; и 2-{ 1-[5-(1-иминоэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с]пиридин-2-ил] этил} -3-метил-N-[2-(2-тетразолилфенокси)этил] -3Н-бензимидазол-5-карбоксамида; и его N-оксидные производные, пролекарственные производные, защищенные производные, индивидуальные изомеры, смеси изомеров и фармацевтически приемлемые соли. 20. Устройство для аэрозоля, содержащее соединение по п.1 в фармацевтически приемлемом носителе растворе или сухом порошке - и предназначенное для превращения вышеуказанного раствора или сухого порошка в аэрозольную форму, пригодную для ингаляции. 21. Способ лечения иммуноопосредованного воспалительного процесса у млекопитающего, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по п.1. 22. Способ лечения ревматоидного артрита у млекопитающего, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по п.1. 23. Способ лечения конъюнктивита у млекопитающего, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по п.1. 24. Способ лечения синцитиальной вирусной инфекции у млекопитающего, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по п.1. 25. Способ лечения иммуноопосредованного воспалительного процесса дыхательных путей у млекопитающего, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по п.1. 26. Способ получения соединения формулы I: в которой n1=0 или 1; n2=0, 1, 2, 3 или 4; n3=0, 1, 2, 3 или 4; А вместе с В означает конденсированный гетеробициклический радикал с 8-12 кольцевыми атомами, где каждый цикл является 5-7-членным, каждый кольцевой атом необязательно является гетероатомом; X1 означает гетероатомную составляющую, выбираемую из группы, состоящей из -N=, -О- и -S-, и X1 и X2 являются соседними членами оксазол-2-ильного, 1H-имидазол-2-ильного или тиазол-2-ильного цикла; где кольцевой член 1H-имидазол-2-ильного цикла необязательно является -NR5-, где R5 означает водород, (С1-С6)-алкил или гетеро-(С2-С6)-алкил; или С означает конденсированный гетерополициклический радикал с 8-18 кольцевыми атомами, где каждый цикл является 5-7-членным, каждый кольцевой атом необязательно является гетероатомом, X5 означает гетероатомную составляющую, выбираемую из группы, состоящей из -N=, -О- и -S-, и X4 и X5 являются соседними членами оксазол-2-ильного, 1Н-имидазол-2-ильного или тиазол-2-ильного цикла, где кольцевой член 1Н-имидазол-2-ильного цикла необязательно является -NR6-, где R6 означает водород, группу, выбираемую из (С1-С8)-алкила или гетеро-(С2-С12)-алкила, причем эта группа необязательно замещена одним-двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из (С1-С6 )алканоилокси, (С1-С6)-алкиламино, ди-(С1-С6)-алкиламино, три-(С1-С6)-алкиламмония, (С1-С6)-алкилкарбамоила, ди-(С1-С6)-алкилкарбамоила, (С1-С6)-алкилокси, (С1-С6)-алкилоксикарбонила, (С1-С6)-алкилоксисульфонила, амино, карбоксила, карбамоила, (С6-С14)-арила, галогена, гетеро-(C5-C14)-арила, гидроксила и сульфо, или имеет нижеуказанное значение; и любое его карбоциклическое кето-, тиокето- и иминокето-производное; X3 означает -О-, -S-, -S(О)-, -S(О)2-, -С(О)-, -NR7- или -CR7R8-, где R7 означает водород, (С1-С6)-алкил, гетеро-(С2-С12)-алкил или вместе с R6 образует (С2-С4)-алкилен или гетеро-(С2-С 4)-алкилен; и R8 означает водород, (С1-С6)-алкил или гидроксил или вместе с R7 образует (С2-С6)-алкилен или (С1-С 6)-алкилиден, где любая алифатическая или алициклическая составляющая, означающая R7 и/или R8, необязательно замещена одним-тремя заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из (С1-С6)-алкиламино, ди-(С1-С6)-алкиламино, три-(С1-С6)-алкиламмония, (С1-С6)-алкилокси, (С 1-С6)-алкилоксикарбонила, (С1-С6)-алканоилокси, амино, карбоксила, карбамоила, (С1-С6)-алкилкарбамоила, ди-(С1-С6 )-алкилкарбамоила, галогена и гидроксила; R1 означает амино-(N1-N4)-азолидинил, амино-(N1-N4)-азолил, (N1-N4 )-азолидинил, (N1-N4)-азолил, карбамоил, циано, -(CH2)xNHC(NR9)R9-, -(CH2)xNHC(NH)NR9R 9-, -C(NR9)R9-, -C(NH)NHR10, -C(NH)NR10R10 или -(CR11R11)yNH2 и связан с любым атомом цикла В со свободной валентностью, где x означает 0 или 1; y означает 0, 1, 2 или 3; каждый R9, независимо друг от друга, означает водород или (С1-С6)-алкил; каждый R 10 независимо означает (С1-С6)-алкил; и каждый R11 независимо означает водород, (С1-С3)-алкил или вместе с другим R11 и атомом углерода, с которым оба связаны, образует циклопропил; где каждая алифатическая или алициклическая составляющая, означающая R1, необязательно замещена одним-двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из (С1-С6)-алкилоксикарбонила, (С1-С6)-алканоилокси, карбоксила, карбамоила, (С1-С6)-алкилкарбамоила, ди-(С1-С6)-алкилкарбамоила, (С1-С6)-алкилсульфонила и гидроксила; каждый R2 независимо означает (С1-С6)-алкил, (С1-С6)-алкилоксикарбонил, (С1-С6)-алканоилокси, (С1-С6)-алкилокси, карбоксил, карбамоил, (С1-С6)-алкилкарбамоил, ди-(С1-С6)-алкилкарбамоил, (С1-С6)-алкилсульфинил, (С1-С6)-алкилсульфонил, (С1-С6)-алкилтио, галоген или гидроксил и связан с любым атомом цикла В со свободной валентностью, причем любая алифатическая составляющая, означающая R2, необязательно замещена одним-двумя заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из (С1-С6)-алкилоксикарбонила, (С1-С6)-алканоилоксигруппы, карбоксила, карбамоила, (С1-С6 )-алкилкарбамоила, ди-(С1-С6)-алкилкарбамоила, (С1-С6)-алкилсульфонила и гидроксила; каждый R3 независимо означает (С1-С 6)-алкил, (С1-С6)-алкилоксигруппу, (С1-С6)-алкилтио, циано, галоген, пергалоген-(С1-С6)-алкил или гидроксил и связан с любым атомом цикла С со свободной валентностью; и R4 означает -R12, -OR12, -N(R13)R12, -SR12, -S(О)R12, -S(О)2 R12, -S(О)20R12, -S(O)2N(R13)R12, -N(R13)S(О)2R12, -C(О)R12, -C(О)OR12, -C(О)N(RIЗ)R12, -N(R13)C(O)R12, -OC(О)N(R13)R12, -N(R13)C(О)OR12, -(CH2)zN(R13 )C(О)N(R13)R12, -OP(O)(OR13)OR12 или -C(O)N(R14)CH(COOH)R12 и связан с любым атомом углерода цикла С со свободной валентностью; где z=0, 1 или 2; R12 означает -R15 или -X6-(R15)n15, где n15 означает 1 или 2; X6 означает (С1-С10 )-алкилен, цикло-(С3-С10)-алкилен, гетеро-(С2-С10)-алкилен или гетероцикло-(С3-C10)-алкилен; и каждый R15 независимо означает водород, (С6-С14)-арил, цикло-(С3-С14)-алкил, полицикло-(С6-С14)-арил, гетерополицикло-(С6-С14)-арил, гетероцикло-(С3-С14)-алкил, гетеро-(С5-С14)-арил или имеет нижеуказанное значение; R13 означает водород, (С1-С6 )-алкил или гетеро-(С2-С6)-алкил; R14 означает водород, (С1-С6)-алкил или вместе с X6 и R15 образует (С3 -С4)-алкилен; любая алифатическая и алициклическая составляющая, означающая R4, необязательно замещена одним-пятью заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из (С1-С6)-алкила, (С1-С6)-алкиламино, ди-(С1-С6)-алкиламино, (С1-С6)-алкилкарбамоила, ди-(С1-С6)-алкилкарбамоила, (С1-С6)-алкилокси, (С1-С6)-алкилоксикарбонила, (С1-С6)-алкилсульфинила, (С1-С6)-алкилсульфонила, (С1-С6)-алкилтио, амино, (С6-С10)-арилсульфонила, карбамоила, карбоксила, циано, гуанидино, галогена, гидроксила, меркапто и уреидо; и любая ароматическая составляющая, означающая R15, необязательно замещена одним-тремя заместителями, независимо выбираемыми из группы, состоящей из циано, гуанидино, галогена, галогензамещенного (С1-С8)-алкила, -R16, -OR16, -SR16, -S(О)R16, -S(О)2R16, -S(O) 2N(R13)R16, -C(О)R16, -C(О)OR16 и -C(О)N(R13)R16, где R13 имеет вышеуказанное значение и R16 означает водород, необязательно монозамещенный (С1-C8)-алкил (где необязательным заместителем является (С1-С6)-алкиламино, ди-(С1-С6 )-алкиламино, три-(С1-С6)-алкиламмоний, (С1-С6)-алкилкарбамоил, ди-(С1-С6)-алкилкарбамоил, (С1-С6 )-алкилоксикарбонил, (С1-С6)-алкилоксисульфонил, амино, карбоксил, карбамоил, гидроксил или сульфо), цикло-(С3-С6)-алкила, гетеро-(С1-С 8)-алкила, гетеро-(С5-С6)-арила, гетероцикло-(С3-С6)-алкила или фенила; при условии, что n1 не равно 0, когда n2 равно 0 или R2 означает (С1-С6)-алкил или (С1-С6)-алкилокси, n3 равно 0 или R3 означает (С1-С6)-алкил или (С1-С6)-алкилокси и R4 означает водород, (С1-С10)-алкил или (С1-С10)-алкилокси; и его N-оксидных производных, пролекарственных производных, защищенных производных, индивидуальных изомеров, смесей изомеров и фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что он включает: (а) взаимодействие соединения формулы 1: или его защищенного производного, с соединением формулы 2: или его защищенным производным, где L означает удаляемую группу; D вместе с виниленовой составляющей, с которой он соединен, означает моноциклический или конденсированный бициклический двухвалентный радикал с 5-15 кольцевыми атомами, где каждый цикл содержит 5-7 кольцевых атомов и каждый кольцевой атом необязательно является гетероатомом; R29 означает -ОН, -NHR6 или -SH; где R6 означает водород или группу, выбираемую среди (С1-C8)-алкила или гетеро-(С2-С12)-алкила, причем эта группа необязательно замещена одним-двумя заместителями, выбираемыми независимо из группы, состоящей из (С1-С6)-алканоилокси, (С1-С6)-алкиламино, ди-(С1-С6)-алкиламино, три-(С1-С6)-алкиламмония, (С1-С6)-алкилкарбамоила, ди-(С1-С6)-алкилкарбамоила, (С 1-С6)-алкилокси, (С1-С6)-алкилоксикарбонила, (С1-С6)-алкилоксисульфонила, амино, карбоксила, карбамоила, (С6-С14 )-арила, галогена, гетеро-(С5-С14)-арила, гидроксила и сульфо, и n1, n2, n3, А, В, X1, X2, X3, R1, R2, R3, R 4 и R6 имеют вышеуказанное значение, и затем, если необходимо, удаление защитной группы; или (б) взаимодействие соединения формулы 3: или его защищенного производного, с соединением формулы 4: или его защищенным производным, где L означает удаляемую группу; R30 означает -ОН, -NHR5 или -SH; и n1, n2, n3, В, С, X3, X 4, X5, R1, R2, R3, R4 и R5 имеют вышеуказанное значение, и затем, если необходимо, удаление защитной группы; (в) необязательно, далее, превращение соединения формулы (I) в фармацевтически приемлемую соль; (г) необязательно, далее, превращение солевой формы соединения формулы (I) в несолевую форму; (д) необязательно, далее, превращение неокисленной формы соединения формулы (I) в фармацевтически приемлемый N-оксид; (е) необязательно, далее, превращение N-оксидной формы соединения формулы (I) в его неокисленную форму; (ж) необязательно, далее, превращение соединения формулы (I) в фармацевтически пролекарственное производное; и (з) необязательно, далее, превращение пролекарственного производного соединения формулы (I) в его первоначальную форму.

Читать аннотацию полностью Скрыть аннотацию

Описание документа

Код документа в НЭБ
000224_000128_0099123527_20011027_A_RU
Автор
ЧЕРЧ Тимоти Дж. (US), КАТШОЛЛ Нейл Скотт (US), ГЭНГЛОФФ Энтони Р. (US), ДЖЕНКИНЗ Томас Э. (US), ЛИНСЕЛЛ Мартин С. (US), ЛИТВАК Джоан (US), РАЙС Кеннет Д. (US), СПЕНСЕР Джеффри Р. (US), ВАНГ Вивьян Р. (US)
Заглавие
СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С СЕРИНПРОТЕАЗНОЙ, ОСОБЕННО ТРИПТАЗНОЙ, АКТИВНОСТЬЮ
Место издания
РОССИЯ
Год издания
2001
Язык
Русский
МПК
C07D 235/20, C 07D 401/14, C07D 403/04, C07D 413/14, C 07D 413/06, C07D 471/04, C07D 498/04, A 61K 31/415, A61P 11/00, A61P 31/12, A 61P 29/00, A61P 27/00
Заявитель
АКСИС ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US)
Код вида документа
Заявка на изобретение

Портал НЭБ предлагает вам прочитать онлайн или скачать патент «СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С СЕРИНПРОТЕАЗНОЙ, ОСОБЕННО ТРИПТАЗНОЙ, АКТИВНОСТЬЮ», заявителя ЧЕРЧ Тимоти Дж. (US), КАТШОЛЛ Нейл Скотт (US), ГЭНГЛОФФ Энтони Р. (US), ДЖЕНКИНЗ Томас Э. (US), ЛИНСЕЛЛ Мартин С. (US), ЛИТВАК Джоан (US), РАЙС Кеннет Д. (US), СПЕНСЕР Джеффри Р. (US), ВАНГ Вивьян Р. (US). Язык: «Русский».

Выражаем благодарность библиотеке «Федеральный институт промышленной собственности, отделение ВПТБ» за предоставленный материал.

Вы находитесь на новой версии портала Национальной Электронной Библиотеки. Если вы хотите воспользоваться старой версией, перейдите по ссылке .